Los sacerdotes españoles, y después los novohispanos, se opusieron a las religiones indígenas y difundieron el catolicismo. Hoy, la mayoría de los mexicanos son católicos, y esta religión es parte de nuestra herencia virreinal. Los frailes fundaron escuelas para jóvenes nativos en diversos lugares. Allí aprendían ellos la lengua indígena y enseñaban a sus estudiantes el arte de la escritura, adaptando el alfabeto latino para la representación de los fonemas del idioma vernáculo. Hay varios testimonios que muestran que hacia 1531 había ya varios centenares de jóvenes indígenas que sabían escribir en lengua náhuatl.

En 1536, abrió formalmente sus puertas el Colegio de la Santa Cruz de Tlatelolco, donde —como había ocurrido siglos antes en la escuela de traductores de Toledo— frailes humanistas, trabajando al lado de sabios indígenas y de un grupo muy selecto de estudiantes, proporcionaron el acercamiento de lo mejor de la cultura renacentista y los logros alcanzados por la civilización indígena.

Consta también que para esa fecha se había logrado preparar una primera gramática o arte de dicha lengua. Un proceso paralelo se desarrolló en otros ámbitos de Nueva España. Tal fue el caso de los contactos y establecimientos de educación que se fomentaron entre indígenas mixtecos, huastecos, zapotecas, totonacas, otomíes y otros de la región maya. En la ciudad de México se establecieron la primera imprenta (1539) y una de las tres primeras universidades de América (1553); las de Santo Domingo y Lima son las otras dos.