Fue catedrático y Rector de esta institución educativa. Desde 1850, en que se inició en la política, tuvo un papel relevante en la vida del país. Se constituyó en el alma del Partido Liberal Mexicano, en defensa de la Constitución de 1857 y contra la invasión francesa.

Entre los cargos más relevantes que ocupó se encuentran: magistrado del Tribunal Superior de Justicia, ministro de Relaciones Exteriores, presidente del Consejo de Ministros y de la Cámara. Durante el periodo de la Intervención Francesa y el Imperio, fue el hombre más cercano al Presidente Juárez. Al concluir el periodo de gobierno del presidente Juárez, en 187l, fue candidato a la Presidencia de la República.

Reelecto Juárez, continuó prestando servicios al país como presidente de la Suprema Corte de Justicia. Aquí trabajó con bastante éxito por establecer el Derecho Internacional Mexicano, que fue reconocido por los principales países del orbe. Al morir Juárez el 18 de julio de 1872 , Lerdo de Tejada ocupó interinamente la Presidencia de México. Al efectuarse los nuevos comicios, fue elegido por unanimidad para el desempeño de la Primera Magistratura del país. Prestó la protesta de Ley el primero de diciembre del citado año.

Durante su gobierno, en enero de 1873, se inauguró el Ferrocarril de México a Veracruz ; fue pacificado el estado de Nayarit; se abrieron Institutos Científicos y se mejoró la economía del país. En 1876 intentó reelegirse. Porfirio Díaz se lanzó a la revuelta armada y el 16 de noviembre derrotó a las fuerzas del gobierno. Porfirio Díaz tomó la capital el 20 de noviembre, en tanto que Lerdo dejó el poder y se dirigió a los Estados Unidos, donde vivió alejado de la política.

Sebastián Lerdo de Tejada murió el 21 de abril de 1889, en la ciudad de Nueva York. Sus restos fueron trasladados a México por el general Mariano Escobedo y sepultados en la Rotonda de los Hombres Ilustres, en el Panteón de Dolores.